发布日期：2024-03-14 03:02 点击次数：106
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在2型糖尿病（T2DM）的责罚流程中，单一药物诊疗频频难以满足患者复杂且长久的诊疗需求，因此当单药诊疗而不达标时需要实时进行协调诊疗。中华医学会糖尿病学分会（CDS）《中国糖尿病防治指南（2024版）》重磅更新，其中也超过强调了协调诊疗的要紧性[1]：
早期精致的血糖戒指具有要紧好奇，早期协调是杀青精致血糖戒指的要紧妙技。
继承一种降糖药诊疗血糖不达标者，应继承2种以至3种不同作用机制的药物协调诊疗（包括打针制剂）。
现在，协调诊疗可在单药诊疗的基础上加用其他类别的降糖药物，也不错使用复方降糖药物。复方降糖药物则包括口服的固定剂量复方（FDC）制剂和基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体昂然剂（GLP-1RA）复方（FRC）制剂，两类药物均可通过协同作用机制，进步降糖效率，减少反作用，简化诊疗决策，加多患者信赖性[1]。值得暖和的是，连年来跟着新一代基础胰岛素与GLP-1RA的不断问世，基础胰岛素/GLP-1RA的FRC研发也在捏续转变和进展，并渐渐成为临床暖和的焦点。
基础胰岛素与GLP-1RA：机制互补，协同降糖
基础胰岛素通过补充外源性胰岛素，扼制肝糖原瓦解和糖异生、减少肝糖输出，促进外周组织对葡萄糖的应用，从而灵验裁减空心血糖。这种外源性补充的神气八成径直调理血糖水平，是戒指血糖的要紧妙技[2]。GLP-1RA则具有多效性作用。它以葡萄糖浓度依赖的神气刺激胰岛素分泌、扼制胰高糖素分泌，扼制肝糖输出，并可扼制胃排空及食欲。这种机制使得GLP-1RA在调理血糖的同期还具有减重、改善代谢的作用[3]。这两种药物的协调可杀青作用机制互补，笼罩T2DM多重致病身分，诊疗T2DM多种病理劣势，为患者带来轮廓临床获益。
一篇综述通过检索PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov、Cochrane Library和Google Scholar规定2020年1月的原创著作、速即对照检修（RCT）、临床综述和网络分析，系统评价了基础胰岛素/GLP-1RA的FRC的疗效/灵验性和安全性[4]。轮廓分析清爽，基础胰岛素/GLP-1RA的FRC能显贵裁减T2DM患者的糖化血红卵白（HbA1c）水平，在既往未使用过胰岛素诊疗的患者中为-1.4%至-2.0%，在既往使用过胰岛素诊疗的患者中为-1.5%至-2.0%。与使用基础胰岛素或GLP-1RA单药诊疗的患者比拟，使用FRC可使得更多患者达到保举的血糖戒指方针。与基础胰岛素比拟，FRC能更好地戒指空心和餐后血糖，低血糖的发生风险与使用近似剂量的基础胰岛素通常或更低，对体重的影响较小。关于使用口服降糖药物、基础胰岛素或GLP-1RA诊疗血糖戒指欠安的T2DM患者，均不错沟通使用基础胰岛素/GLP-1RA的FRC来安全地改善代谢戒指。
最新版CDS指南也明确指出，在T2DM患者中，使用基础胰岛素/GLP-1RA的FRC不错简化诊疗决策，强效降糖并减少胰岛素诊疗带来的体重加多和低血糖风险等相干不良响应[1]。以现在参预临床应用的德谷胰岛素利拉鲁肽打针液（IDegLira）为例，其已在包括中国东说念主群在内的11项3期临床商讨中考证了灵验性和安全性。一项在二甲双胍协调或不协调第2种口服降糖药物戒指欠安的T2DM患者中进行的为期26周的RCT终结清爽，IDegLira相较于基础胰岛素诊疗组，HbA1c裁减0.59%，空心血糖裁减0.47mmol/L，体重裁减1.08kg，平均逐日胰岛素使用剂量减少5.49U，充分体现了基础胰岛素/GLP-1RA的FRC为患者所带来的轮廓临床获益[5]。
降糖药物新阶段：周制剂的应用
不管是胰岛素照旧GLP-1RA，动作要紧的降糖药物已在临床上得以无为应用，但这两种药物直至现在大多仍是打针制剂。逐日打针诊疗给患者带来的灾难了然于目，亦然导致降糖诊疗不达标的主要休止。为开脱胰岛素和GLP-1RA需逐日打针的宽绰窘境，周制剂一直是这两种降糖药物研发转变的主要方针。
基础胰岛素周制剂
世界首个基础胰岛素周制剂依柯胰岛素打针液于2024年6月获国度药品监督责罚局（NMPA）考究批准可应用于临床，这亦然胰岛素发现百年来，胰岛素诊疗在药物研发转变方面的再次飞跃。依柯胰岛素通过改变东说念主胰岛素分子的氨基酸序列，纠合脂肪酸侧链，杀青与白卵白强效、可逆地勾通，放慢胰岛素受体介导的打消，发扬长效作用机制。依柯胰岛素皮下打针后，在血液轮回中与白卵白勾通酿成储库，随后，有活性的依柯胰岛素分子从储库中稳固、捏续地开释并作用于靶器官和组织。依柯胰岛素在东说念主体内半衰期长达196小时，一周给药间隔内，降糖作用散播均匀，在临床相干剂量下，降糖作用时代可笼罩一周[6]。
依柯胰岛素在T2DM患者中进行了多项3a期临床检修（ONWARDS 1-5为速即、多中心、双臂3a期临床商讨）以确证其疗效与安全性，况且这些临床检修笼罩了不同诊疗场景下无为的糖尿病东说念主群[7]。一篇综述通过检索PubMed、Google Scholar和ClinicalTrials.gov规定2024年1月，纳入扫数使用依柯胰岛素周制剂对比基础胰岛素日制剂的T2DM商讨，系统评价了依柯胰岛素动作首个基础胰岛素近似物周制剂的潜在临床好奇[8]。轮廓分析清爽，依柯胰岛素可减少打针频率、改善诊疗信赖性，与现存基础胰岛素日制剂比拟降糖成果非劣或优效，安全谱相称。依柯胰岛素动作基础胰岛素周制剂的诊疗，有助于排斥患者与大夫在血糖责罚不达标方面的休止，ag百家乐接口多少钱临床大夫不错通过捏续监测和带领依柯胰岛素的使用，进一步复旧T2DM患者自我责罚的能力。此外，一项最新发表的过后分析清爽[9]，既往未使用胰岛素诊疗的中国T2DM患者速即化至依柯胰岛素或德谷胰岛素诊疗，第26周时依柯胰岛素裁减HbA1c的成果较德谷胰岛素更显贵（-1.38% vs -1.10%，P=0.0152）。与此同期，两个诊疗组的低血糖发生率、平均胰岛素剂量、体重变化通常。该商讨终结印证了依柯胰岛素在中国T2DM患者中的疗效和安全性。
GLP-1RA周制剂
GLP-1RA周制剂的发展更为赶紧，现在以司好意思格鲁肽为代表的一系列GLP-1RA周制剂依然应用于临床实行。司好意思格鲁肽是在自然GLP-1基础上，通过改变氨基酸序列，纠合脂肪酸侧链，杀青与白卵白可逆性勾通，并起义二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，从而发扬长效作用，半衰期约为1周，复旧每周一次打针[10,11]。
一项网络分析纳入453项商讨的320474例患者[12]，评估了9大类、21种降糖药物的诊疗成果，终结清爽不管是单药诊疗或在二甲双胍基础上联用，GLP-1RA中的司好意思格鲁肽裁减HbA1c幅度最大。另一项网络分析纳入424项商讨的276336例患者[13]，评估9大类、21种降糖药物对体重的影响，终结清爽GLP-1RA中司好意思格鲁肽的体重降幅最大。此外，司好意思格鲁肽依然被确认八成改善心血管结局和肾脏结局。SUSTAIN 6商讨动作司好意思格鲁肽的心血管结局检修（CVOT）[14]，纳入3297例兼并心血管疾病或心血管高风险的T2DM患者，尺度诊疗基础上速即接受司好意思格鲁肽（0.5/1.0mg）或安危剂诊疗，平均不雅察时代2.1年，不雅察主要心血管不良事件（MACE）发生风险。终结清爽司好意思格鲁肽诊疗显贵裁减兼并心血管疾病或心血管高风险的T2DM患者MACE风险26%，裁减非致死性卒中风险39%。FLOW是一项速即、双盲、平行、多国、3b期临床检修[15]，纳入3533例兼并慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，在尺度诊疗基础上，评估司好意思格鲁肽（1.0mg）对肾脏复合事件的影响。终结清爽，与安危剂组比拟，司好意思格鲁肽显贵裁减肾脏复合事件风险达24%。
基础胰岛素/GLP-1RA周制剂：可行性与临床实行
周制剂的兴起为患者提供了灵验、安全且更为方便的诊疗遴荐。依柯胰岛素与司好意思格鲁肽动作基础胰岛素和GLP-1RA周制剂的代表，各自展现了私有的临床上风。而基于这两种周制剂的FRC成为研发转变的势必方针。根据2024年12月中国国度药品监督责罚局药品审评中心（CDE）官网公布的信息清爽，现在依柯胰岛素司好意思格鲁肽打针液（IcoSema）已取得上市苦求受理。IcoSema是首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，每周打针一次，兼顾疗效和安全性的同期进一步简化诊疗。该药物现在已完成三项3a期临床商讨（COMBINE 1~3），现在已公布的主要终结将为IcoSema的监管获批和临床应用提供笔据复旧。
COMBINE 1商讨纳入了1291例既往使用基础胰岛素诊疗后血糖戒指欠安的T2DM患者，速即化至每周一次IcoSema诊疗或每周一次依柯胰岛素诊疗，协调或不协调口服降糖药物。主要终结清爽，IcoSema组诊疗52周时HbA1c自基线的变化为-1.55%，71.7%的患者达到HbA1c<7.0%，葡萄糖方针界限内时代（TIR）达75.9%，有临床好奇或严重低血糖的发生率低，体重自基线下跌3.7 kg[16]。
COMBINE 2商讨纳入了683例既往使用GLP-1RA诊疗后血糖戒指欠安的T2DM患者，速即化至每周一次IcoSema诊疗或每周一次司好意思格鲁肽（1.0 mg）诊疗，协调或不协调口服降糖药物。主要终结清爽，IcoSema组诊疗52周时HbA1c自基线的变化为-1.35%，73.5%的患者达到HbA1c<7.0%，空心血糖显贵下跌，两组之间有临床好奇或严重低血糖的发生率通常[17]。
COMBINE 3商讨纳入了679例既往使用基础胰岛素诊疗后血糖戒指欠安的T2DM患者，速即化至每周一次IcoSema诊疗或基础-餐时胰岛素决策诊疗，协调或不协调口服降糖药物。主要终结清爽，IcoSema组诊疗52周时，与基础-餐时胰岛素组比拟，HbA1c降幅相称（-1.47%和-1.40%），有临床好奇或严重低血糖的发生率显贵更低，且IcoSema诊疗扫尾时体重自基线下跌3.56 kg[18]。
此外，针对口服降糖药物诊疗血糖戒指欠安的T2DM患者的3b期临床商讨（COMBINE 4）正在进行中。糖尿病患者的病情情景天地之别，以患者为中心制定个体化的诊疗决策至关要紧，基于上述不同诊疗场景所不雅察到的IcoSema诊疗的疗效和安全性数据，将复旧到该转变型药物翌日的实质临床使用。
小结
跟着糖尿病诊疗限制的不断发展，基础胰岛素/GLP-1RA的FRC为T2DM患者带来了新的诊疗遴荐。同期跟着周制剂的兴起，超过是依柯胰岛素与司好意思格鲁肽等代表药物的出现，显贵减少了打针次数，提高了患者的诊疗信赖性和生存质地。翌日，以IcoSema为代表的基础胰岛素/GLP-1RA周制剂有望成为糖尿病责罚的新趋势，为患者提供更安全、灵验、方便的诊疗遴荐。
大师简介
赵维纲 证明
北京协和病院内分泌科，主任医师
北京协和医学院 ，博士生导师
中华临床养分杂志总剪辑
药监局新药、器械审评大师
健康中国商讨中心糖尿病防治及责罚大师委员会主任委员
中国老年保健医学商讨会内分泌与代谢病分会副主任委员
以课题负责东说念主承担十三五国度紧要新药创制科技紧要专项《转变药物全流程临床评价示范性手艺平台竖立》等多项课题
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[17]Lingvay I. Presented at EASD 2024 Annual Meeting. S40.
[18]Billings LK. Presented at EASD 2024 Annual Meeting. S40.
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