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PD-L1阳性晚期调理的“中国决策”突破
撰文 | 小隐
近日，同济大学从属东方病院周彩存讲明团队在海外巨擘期刊《柳叶刀》（The Lancet）（IF=98.4）上发表的一项Ⅲ期立时双盲究诘（HARMONi-2）激发群众热心。该究诘初次阐发，PD-1/VEGF双特异性抗体（依沃西单抗）较传统单药免疫调理显耀延伸患者中位无施展生计期（PFS），且安全性可控。
究诘斥逐不仅为肺癌一线调理提供新弃取，更冲破抗血管药物在鳞癌中的使用禁忌，为东西方东谈主群的相反化调理战略提供伏击启示。 由此，医学界独家打造的【究诘者说】栏目有幸邀请到究诘第一作家同济大学从属东方病院熊舒缓讲明，共同来聊聊究诘背后的故事。
图1 究诘发表于《柳叶刀》
PD-L1阳性晚期NSCLC窘境：
疗效与毒性的两难抉择
我国每年新发肺癌病例超百万，其中NSCLC占比达80%-85%，约70%的驱动基因阴性患者存在PD-L1阳性抒发。熊舒缓讲明指出：关于PD-L1阳性且驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，现存调理形态主要蚁合于两种旅途：化疗探讨免疫调理或免疫单药调理。前者虽可将客不雅缓解率（ORR）提高至40%驾御，但患者仍需承受化疗干系毒性；后者虽幸免了化疗，但疗效显耀受限。
这一窘境在鳞癌患者中尤为杰出。传统不雅点以为，抗血管生成药物可能加多鳞癌患者出血风险，导致其调理弃取受限。“临床亟需一种既能增效又能减毒的新决策，这恰是HARMONi-2究诘的起点。”熊舒缓讲明强调。
破局之谈：PD-1/VEGF双抗的机制更始与临床考据
基于前期临床前究诘及单臂考试数据，周彩存讲明团队发现，抗血管生成药物与免疫调理的探讨欺诈可能产生协同效应。举例，低强度抗血管调理可通过调遣肿瘤微环境（如血管正常化、免疫细胞浸润增强等），提高免疫调理的反映率。这一发现为PD-1/VEGF双特异性抗体的研发提供了表面依据。
HARMONi-2究诘看成一项针对中邦原土患者的III期立时对照考试，初次将PD-1/VEGF双抗（伊沃西单抗）与帕博利珠单抗（K药）进行头仇敌比拟。斥逐高慢：
双抗组中位PFS达11.1个月（95%CI 7.3-NE），较K药组的5.8个月结束翻倍（5.0-8.2）[HR=0.51（0.38-0.69），单侧p<0.0001]（图2）；9个月PFS率分裂为56%（47%-64%）和40%（32%-48%），与究诘者评估斥一一致。
图2 通盘立时代组患者的PFS Kaplan–Meier弧线
同期亚组分析高慢，伊沃西单抗在绝大遍及亚组中均高慢出PFS上风（图3）：
PD-L1 TPS≥50%：中位PFS 11.1 vs 8.2个月[HR=0.48（0.29-0.79）]
PD-L1 TPS 1%-49%：中位PFS 8.0 vs 5.4个月[HR=0.54（0.37-0.78）]
鳞状NSCLC：中位PFS 9.7 vs 5.8个月[HR=0.50（0.33-0.76）]
非鳞状NSCLC：中位PFS 11.1 vs 6.7个月[HR=0.55（0.36-0.84）]
肝转机：中位PFS 7.1 vs 2.7个月[HR=0.47（0.23-0.98）]
脑转机：中位PFS 8.0 vs 5.0个月[HR=0.55（0.28-1.05）]
图3 亚组分析斥逐
ORR提高至50%以上，IRRC评估伊沃西单抗组的ORR为50%（43%-57%）显耀高于帕博利珠单抗组39%（32%-46%），疾病端正率（DCR）分裂为90%（85%-94%）和71%（64%-77%）。中位缓解握续时代（DoR）在两组均未达到（表1）。
表1 由IRRC评估的疗效斥逐
值得看重的是，不管PD-L1抒发水平（1%-49%或≥50%），通盘亚组均显耀获益；TPS≥50%患者ORR为60% vs 48%，TPS 1-49%为43% vs 31%；鳞状NSCLC患者ORR为53% vs 31%，非鳞状NSCLC为47% vs 45%。
安全性突破：疗效倍增与毒性端正的均衡术
双特异性抗体因同期靶向两个通路，ag真人百家乐真假其潜在毒性备受热心。HARMONi-2究诘通过优化给药决策（如三周一次给药）与剂量探索，最终结束疗效与安全性的双重突破（表2）：
免疫干系不良事件（irAE）发生率不异（30% vs 28%），≥3级irAE分裂为7% vs 8%。
VEGF干系不良事件（如高血压5% vs 1%、卵白尿3% vs 0%）主要见于伊沃西单抗组，但≥3级出血事件发生率高出（1% vs 1%）。
鳞状NSCLC亚组安全性特征与总体一致。
表2 最常见的不良反应
究诘阐发，双抗的毒性谱可通过决策瞎想结束精确贬责，改日或可进一步探索与其他疗法（如放疗、靶向调理）的探讨后劲。熊舒缓讲明解读谈：“双抗通过同期阻断PD-1和VEGF通路，结束‘1+1>2’的协同效应。尤为伏击的是，其在鳞癌中的安全性考据为群众调理指南改良提供了要津笔据。”
从中国到群众：原土究诘的海外启示
HARMONi-2究诘聚焦中国患者群体，但其恶果已激发海外浅薄热心。中国NSCLC患者年新发病例超百万，且PD-L1阳性东谈主群比例较高（约70%），这一刚劲群体为临床究诘提供了私有的数据基础。究诘瞎想中，团队高出纳入PD-L1不同抒发水平的亚组分析，并突破性探索双抗在鳞癌中的欺诈，为东西方东谈主群的相反化调理战略提供参考。
现在，基于HARMONi-2究诘的积极数据，群无边中心III期临床考试已运转，旨在考据双抗在不同东谈主种、地域中的普适性。熊舒缓讲明露出：“咱们期待这一‘中国决策’大概为群众肺癌调理样式带来变革，推动双抗成为PD-L1阳性患者的一线尺度调理弃取。”
改日瞻望：精确化与探讨调理的无穷可能
尽管双抗疗效显耀，仍有约50%患者存在原发性耐药。针对这一瓶颈，熊舒缓讲明团队正从两方面鼓励探索：
1.生物象征物究诘：通过转机医学分析，筛选潜在耐药机制（如肿瘤微环境异质性、免疫阻扰细胞浸润等），指点精确化分层调理；
2.探讨调理形态更始：如“双抗+双抗”（PD-1/VEGF双抗探讨PD-1/CTLA-4双抗）或“双抗+化疗”，以进一步延伸生计并缩短毒性。
此外，团队筹办拓展双抗在围术期调理、放疗后保管调理等场景的欺诈，粉饰肺癌全病程贬责。“咱们的终极野心，是让肺癌成为‘慢性病’。”熊舒缓讲明归来谈，“通过更始药物研发与个体化调理战略，改日患者将不再被动在疗效与毒性间协调，而是真的结束‘高质地永生计’。”
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牵扯剪辑：Sheep
*医学界奋勉其发表本体专科、可靠，但不合本体的准确性作念出甘心；请干系各方在弃取或以此看成决策依据时另行核查。