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舒格利单抗结合CAPOX化疗有缱绻具有确实临床益处
撰文 | 糖糖
胃癌是环球第五大常见，晚期患者的5年生涯率不及10%。尽管PD-1/PD-L1单抗已在多种实体瘤中展现疗效，但其在胃癌一线支援中的笔据仍有限。既往连络辅导，PD-L1详尽阳性评分（CPS）是展望免疫支援获益的要道缱绻，但怎样精确筛选获益东谈主群仍需进一步考证。
舒格利单抗是一种全长、全东谈主源IgG4单克隆抗PD-L1抗体，凭借低免疫原性和邃密的安全性，成为潜在冲破口。由北京大学病院沈琳教育/张小田教育团队领衔的GEMSTONE-303连络，初次聚焦PD-L1高抒发（CPS≥5）的晚期患者，探索了舒格利单抗结合化疗在一线支援中的疗效和安全性，最新驱逐近期发表于外洋顶级医学期刊JAMA[1]。本文特此整理，以飨读者。
图1：连络截图
GEMSTONE-303连络达双重主要至极，舒格利单抗支援后劲再次获证
GEMSTONE-303连络是一项在中国54个中心开展的飞速、双盲、安危剂对照的III期临床测验，于2019年4月~2021年2月纳入了479例稳健要求的不行切除的局部晚期或漂浮性胃或胃食管结合部腺癌成东谈主患者。患者既往未领受过系统性支援，年纪为18岁~75岁，PD-L1 CPS评分≥5（表1）。
表1：患者基线特征
将患者按1：1的比例飞速分派至舒格利单抗（1200mg/每3周一次，静脉打针）结合CAPOX化疗组（n=241；口服卡培他滨1000mg/m²/天，逐日两次，第1天~14天；静脉打针奥沙利铂130mg/m²，第1天）或安危剂结合CAPOX化疗组（n=238）。连络主要至极为总生涯期（OS）和连络者评估的无阐扬生涯期（PFS），次要至极包括盲态孤苦评审委员会（BIRC）评估的PFS、客不雅缓解率（ORR）轻柔解抓续时辰（DoR）。
舒格利单抗组OS和PFS均优于安危剂组
收尾2023年7月9日，舒格利单抗组中位随访时辰为25.1个月（21.22个月~34.14个月），安危剂组为26.3个月（21.19个月~44.06个月），两组中位OS分袂为15.6个月和12.6个月[风险比（HR）为0.75（P=0.006）]，标明舒格利单抗组具有更优的OS。
在PFS的最终分析中，两组分袂有177例（73.4%）和201例（84.5%）患者经连络者评估出现疾病阐扬或升天。中位PFS分袂为7.6个月（95% CI 6.4~7.9）和6.1个月（95% CI 5.1~6.4）（HR 0.66；95% CI 0.54~0.81；P<0.001）。
图2：主要结局：（A）PD-L1 CPS≥5的患者的OS率；（B）PD-L1 CPS≥5的患者的PFS率；次要结局：（C）PD-L1 CPS≥10的患者的OS率；（D）PD-L1 CPS≥10的患者的PFS率
舒格利单抗组显赫改善CPS≥10患者的生涯结局
在PD-L1 CPS≥10的患者中，舒格利单抗组的中位OS为17.8个月，而安危剂组为12.5个月（HR=0.64，P=0.002）（图2C）；两组中位PFS分袂为7.8个月和5.5个月（HR=0.58，P<0.001）（图2D）。介意向性支援东谈主群中，连络者评估的OS和PFS亚组分析标明，在系数事前设定的亚组中，风险比均支柱舒格利单抗组（表2）；BIRC评估的PFS驱逐与连络者评估驱一一致（PD-L1 CPS≥5的HR：0.72；P=0.002；PD-L1 CPS≥10的HR：0.70；P=0.02）
此外，在PD-L1 CPS≥5的患者中，舒格利单抗组的ORR为68.6%，高于安危剂组的52.7%（95% CI 6.6%~25.2%，P=0.001）。在PD-L1 CPS≥10的患者中，舒格利单抗组的DoR也更长（6.9个月 vs 4.6个月）。
表2：预设亚组的OS率分析
舒格利单抗组耐受性邃密，安全性可控
收尾2023年7月9日，舒格利单抗组的中位支援抓续时辰为6.3个月（0.3个月～46.8个月），安危剂组为5.2个月（0.7个月~44.5个月）。两组任何级别支援关系不良事件（TRAEs）发生率相称（98.8% vs 97.9%），≥3级TRAEs的发生率相通（53.9% vs 50.6%），最常见的≥3级TRAEs为血小板减少（18.3% vs 16.0%）。两组免疫关系不良事件（irAEs）发生率分袂为22.4% vs 5.1%，但大宽敞为1-2级，未申诉4-5级irAEs。
表3：TRAEs
问鼎JAMA，助力外洋首个PD-L1单抗获批胃癌稳健证
GEMSTONE-303是首个在不行切除的局部晚期或漂浮性胃或胃食管结合部腺癌一线支援中评估PD-L1单抗结合化疗的III期飞速对照连络。连络驱逐标明，舒格利单抗结合CAPOX化疗有缱绻在OS和PFS方面均优于单纯化疗，ag百家乐在线且安全性可控。同期，该连络亦然第一项将入组患者收敛在CPS≥5的连络。在通盘评估期内，OS和PFS的Kaplan-Meier弧线清晰出早期分离，且抓续存在，标明该有缱绻有抓续的获益。此外，亚组分析也标明，在系数预设亚组中，舒格利单抗组HR均有益。CPS为5~9的患者PFS的HR为0.78，CPS≥10的患者为0.58；OS方面，HR分袂为0.88和0.65。连络数据进一步确认，较高的CPS可能预示着舒格利单抗的获益更大。
针对该连络驱逐，JAMA同期发表了一篇关系指摘《PD-1 or PD-L1—A Difference That Makes No Difference?》[2]。
图3：指摘截图
指摘中谈到，PD-1/PD-L1的出现改善了胃癌患者的支援结局，在一线圭臬化疗中加入PD-1单抗可改善患者生涯，但对于哪些亚组患者能确实从中获益，仍存在很大争议。此前，好意思国食物药品监督科罚局（FDA）召开了一次肿瘤药物琢磨委员会会议，旨在就PD-1单抗/PD-L1单抗在胃食管腺癌一线支援中的使用达成共鸣。成员投票驱逐以为，对于PD-L1不抒发的患者，PD-1单抗与化疗结合使用的风险与收益比欠安。
当今，评估胃食管结合部腺癌中PD-L1抒发的最常用措施是CPS。对于PD-L1抒发的中间水平，如CPS为1~4，支援仍存在争议，但大宽敞CPS≥1的患者均会领受PD-1单抗支援。此外，尽管PD-L1阴性（CPS<1）患者的获益较少，但PD-L1 CPS≥5的患者获益显赫。如在4项要道的飞速III期测验（CheckMate-649、KEYNOTE-859、RATIONALE-305和ORIENT-16）中，胃食管结合部腺癌且CPS≥5的患者OS的HR为0.64~0.73。
GEMSTONE-303连络旨在探究在CAPOX的基础上添加舒格利单抗是否能改善PD-L1 CPS≥5的晚期胃食管结合处腺癌患者的PFS和OS。最新驱逐标明，GEMSTONE-303达到了双重主要至极，舒格利单抗的添加使中位OS从CAPOX组的12.6个月提升至15.6个月（HR 0.75；P=0.006），介意向支援东谈主群中也不雅察到这一驱逐。将GEMSTONE-303连络与其他晚期/漂浮性胃食管结合部腺癌一线支援的III期测验比较，有几个特色值得温柔：
初次收敛入组患者为PD-L1 CPS≥5，考证了高抒发东谈主群的显赫获益，为临床精确支援提供依据。
该连络仅遴选了CAPOX化疗有缱绻四肢基础支援，这可能会使连络驱逐偏向于排斥近端胃癌/胃食管接壤处癌的患者，因为这些患者的原发性肿瘤更容易引起吞咽艰苦，可能无法吞服多片卡培他滨药片。
连络东谈主群以中国远端胃癌为主（90%），而西方近端胃癌及胃食管结合部癌比例更高，驱逐外推需严慎。
该连络中腹膜漂浮患者的比例较低（约13%），且未申诉微卫星不褂讪特性况。
GEMSTONE-303连络未设置看护化疗，轨则患者在6个周期后住手化疗，但不错陆续使用舒格利单抗或安危剂。其他4项III期连络则允许进行看护化疗。
基于GEMSTONE-303连络的驱逐，舒格利单抗结合化疗一线支援局部晚期或漂浮性胃/胃食管结合部腺癌的稳健症已获中国国度药品监督科罚局（NMPA）批准，成为环球胃癌支援规模首个获批该稳健症的PD-L1单抗。本次连络驱逐精采见刊外洋顶级医学期刊JAMA，不仅记号着晚期胃癌免疫支援规模获得迫切冲破，更迫切的是清晰了基于临床需求筛选东谈主群的临床连络是收尾胃癌精确支援、为患者带来最大受益的必经之路。
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参考文件：
[1] ：Zhang X, Wang J, Wang G, et al. First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online February 24, 2025. doi:10.1001/jama.2024.28463
[2] ：Klempner SJ, Lee J, Sundar R. PD-1 or PD-L1—A Difference That Makes No Difference? JAMA. Published online February 24, 2025. doi:10.1001/jama.2025.0630
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