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新机制、新靶点、新但愿
撰文：小黄
我国成东说念主糖尿病患病率高达12.4%，糖尿病已成为严峻各人卫生问题[1]，且其发病机制复杂，中枢在于胰岛素违背和胰岛β细胞功能禁绝。现时的救助决议虽有一定恶果，但仍存在局限性，亟需新的救助智商。
而近日，Science上的两篇新商议为咱们揭开了糖尿病新的发病机制，这可能为救助2型糖尿病带来新的靶点、新的决议。一皆来望望吧。
1
ADM竟会“搅乱”内皮胰岛素违背？
痴肥与2型糖尿病之间存在密切推敲，而胰岛素违背是这一疾病的中枢特征。在探讨两者干系过程中，商议东说念主员发现ADM（肾上腺髓质素，一种在痴肥东说念主群和小鼠中血浆水平升高的激素）在痴肥有关的胰岛素违背中饰演了要害变装[2]。其通过激活卵白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），扼制了胰岛素受体在血管内皮细胞中的磷酸化，从而导致胰岛素信号传导受阻。
图1 肾上腺髓质素指导的内皮胰岛素违背介导痴肥有关糖尿病
商议东说念主员通过开展体外实验和体内实验，发现：
表1：实验经过与中枢发现
*注：敲低：运用RNA干扰期间，缩短细胞或生物体内特定基因的抒发水平
肾上腺髓质素扼制胰岛素信号传导：在东说念主类内皮细胞中，肾上腺髓质素通过PTP1B介导的去磷酸化作用，扼制了胰岛素受体的活性；
痴肥小鼠的实验：在痴肥小鼠中，枯竭内皮细胞肾上腺髓质素受体的小鼠发扬出更高的胰岛素敏锐性和更好的肌肉扎眼；
肾上腺髓质素与PTP1B的干系：肾上腺髓质素通过PKA加多了PTP1B的活性，进而扼制了胰岛素受体的磷酸化。
商议标明ADM在痴肥有关胰岛素违背中的要害作用，并提议可通过扼制ADM信号通路来救助2型糖尿病。
2
胰岛β细胞线粒体损害，或是胰岛素分泌功能禁绝的着急原因
好意思国密歇根大学团队发现线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量（ATP），AG真人旗舰厅百家乐而糖尿病患者的要害代谢细胞（如胰腺β细胞、肝细胞）中线粒体功能多数受损，导致能量供应不及和细胞功能禁绝[3]。
图2 逆行线粒体信号转导限制代谢组织的身份和老练度
商议东说念主员通过基因敲除模子，东说念主类胰岛商议和药物搅扰实验发现：
基因敲除模子：通过在小鼠β细胞中敲除线粒体质料限制有关基因（如CLEC16A、TFAM、MFN1/2），发现这些细胞冉冉失去老练标识物（如胰岛素、GLUT2），转而抒发未老练细胞卵白（如ALDH1A3）；
东说念主类胰岛商议：糖尿病患者的胰岛β细胞中，线粒体DNA含量减少，基因抒发非常，且自噬智力下落；
药物搅扰：使用药物ISRIB（整合应激反映扼制剂）扼制整合应激反映（ISR）通路后，受损的β细胞能从头归附老练表态和功能，血糖限制改善。
胰岛β细胞线粒体损害是胰岛素分泌功能禁绝的着急原因，会激发细胞内能量失衡，失去分泌胰岛素智力。但令东说念主惊喜的是，使用ISRIB药物阻断应激反映，可使痴肥小鼠β细胞四周内归附胰岛素分泌功能，血糖限制日常。这标明糖尿病救助可从竖立受损细胞功能入辖下手，而非仅依赖补充胰岛素。
小结
固然糖尿病姿色现在仍很严峻，但更多新的机制和新的靶点正在被发现，跟着科研真切和多学科合营，翌日糖尿病救助有望获取更好的得益。
参考文件：
[1]中华医学会糖尿病学分会. Chinese Guidelines for Prevention and Treatment of Diabetes (2024)[J]. Chinese Journal of Diabetes Mellitus, 2025, 17(1):1-139. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705.
[2]Cho H, Lai CC, Bonnavion R, et al. Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science. 2025;387(6734):674-682. doi:10.1126/science.adr4731
[3]Walker EM, Pearson GL, Lawlor N, et al. Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues. Science. Published online February 6, 2025. doi:10.1126/science.adf2034
包袱剪辑丨小林
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